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| 炎症小体对肝脏自体免疫的作用 炎症小体是一种存在在胞浆中的多蛋白复合物。其可以调控caspase1的活性从而影响细胞因子IL-1β和IL-18的产生，激活细胞炎症性死亡即细胞焦亡。炎症小体复合物包括一种核苷酸结合寡聚化域（NOD）样受体（NLRs），胞内受体蛋白即包含CARD的凋亡相关微粒蛋白ASC和caspase-1的前体。炎症小体的成分主要在固有免疫细胞中，包括单核细胞和巨噬细胞，树突细胞和中性粒细胞。但炎症小体在非免疫细胞中也可有表达，例如角质细胞。在有菌性和无菌性炎症以及内环境稳态改变时，炎症小体均能被活化。炎症小体的主要作用就是产生炎症反应，它能通过NLRs感应内源性和外源性危险信号。由于NLRs不同，炎症小体有多种类型。炎症小体的主要四种亚型包括NLRP1，NLRP3，NLRC4和AIM2炎症小体。而NLRP3炎症小体得到了广泛研究。NLRP3炎症小体主要包括炎症小体感受器即NLRP3蛋白，包括能招募caspase分子的的调控分子即ASC蛋白以及caspase前体。在静止状态时，NLRP3在髓系细胞表达较低，但是其能被TLRs的激动剂如脂多糖（lipopolysaccharide, LPS），和炎症细胞因子如TNF通过NF-κB途径所激活，使其高表达。这是NLRP3炎症小体的活化的第一信号，是促进IL-1β前体表达上调的必须环节。第二信号包括许多感染，炎症以及压力相关分子。激活NLRP3炎症小体活化的信号包括病理相关分子模式，细菌分泌的毒素，病毒，真菌，原生动物病原体和损伤相关分子模式，如ATP,尿素晶体和淀粉样纤维72-75。许多病理或病理相关分子都能活化NLRP3炎症小体，所以这些刺激物不太可能是直接激活NLRP3炎症小体。相反，这些刺激物可能是激活了同一类信号从而活化了NLRP3炎症小体。 三类主要激活NLRP3炎症小体的模式包括：离子流动模型，活性氧模型和溶酶体破裂模型。 离子流动模型，主要是指胞浆中特定阳离子含量改变，如K+,Ca2+和H+都被认为是调控NLRP3炎症小体的关键分子。许多NLRP3炎症小体的激动剂都被证明能直接导致离子流动。外源性ATP能够激活ATP控制的离子通道P2X7从而促使K+加速外流76, 77。尼日利亚菌素能够在细胞膜产生一个K+池72。流感病毒M2蛋白能够激活H+从高尔基体向胞浆的外流78。高浓度细胞外的Ca2+能够增加胞浆中的Ca2+和腺苷酸环化酶79-81。然而值得注意的是，离子流动也能激活其他类型的炎症小体，例如NLRP1b和NLRC482-84。这表明离子流动可能不仅仅调节caspase-1的活性，而且也能作为NLRP3炎症小体的活化的特异性信号85。 活性氧（reactive oxygen species,ROS）能够广泛的活化NLRP3活化，许多NLRP3炎症小体的活化激动剂，包括ATP,尿素，尼日利亚菌素等均能导致ROS的产生86。然而，ROS对于NLRP3炎症小体活化仍然存在着争议。一开始人们认为通过NADPH氧化酶系统产生的胞浆的ROS能够激活NLRP3炎症小体。然而，当人和小鼠的细胞缺乏NADPH氧化酶时，也能导致NLRP3炎症小体活化87, 88。除此之外，虽然ROS的抑制剂能够抑制NLRP3炎症小体，但是这可能的原因是因为ROS对于NF-κB介导的NLRP3以及IL-1β表达上调这个过程的作用。而不是直接影响NLRP3炎症小体活化89。近些年，有研究表明增加的ROS能够硫氧还蛋白与硫氧还蛋白相互作用蛋白复合物所感应，该复合物由于氧化应激之后会结合到NLRP3上90。有另外两个研究表明ROS调控NLRP3炎症小体可能就其他机制。被氧化的线粒体DNA能够被失去功能的线粒体释放，该DNA能够直接与NLRP3炎症小体结合并且活化炎症小体91-93。而相反的是，ROS非依赖的线粒体导致的心磷脂也能结合和激活NLRP3炎症小体93。虽然ROS和线粒体能够影响炎症小体的形成和活化，但是他们具体的功能尚不清楚。 最后一个激活炎症小体的方式是感受溶酶体破裂。一般发生在没能成功吞噬大分子颗粒或晶体时，例如尿素晶体，硅，疟疾的疟原虫色素，羟基磷灰石和淀粉样蛋白。抑制溶酶体蛋白酶Cathepsin B能够导致NLRP3炎症小体活化，这表明蛋白水解能调控NLRP3炎症小体的活化，相似的现象在NLRP1b炎症小体活化中也观察到过。然而溶酶体蛋白酶Cathepsin B缺失的小鼠中，炎症小体仍然能被激活。近期有研究表明，NLRP3炎症小体活化需要K+外流。 虽然科学家们做了很多研究，但是NLRP3炎症小体活化的机制还是存在争议。一个主要的原因是，有很多不同的激活物均能活化NLRP3炎症小体，而他们对于细胞也有着很多的病生理作用。近年来有研究表明，NLRP3炎症小体的活化是一个十分复杂的过程。科学家们发现在非炎症环境下，炎症小体仍可能被活化。虽然炎症反应能够直接激活NLRP3炎症小体，但是非炎症环境，如破裂的细菌吞噬溶酶体或进入细胞质的细菌导致细胞内释放的LPS可以激活caspase-11从而活化炎症小体。值得注意的是，caspase11导致的炎症小体的活化，最初是通过激活炎症导致的，caspase-1缺失的小鼠中，科学家们发现caspase11也缺失。这种双缺失的小鼠可能是由于从胚胎干细胞到胚胎干细胞生成小鼠阶段发生了突变。Caspase-11导致的炎症小体活化机制尚不清楚，可能得机制是活化caspase11能够导致细胞产生与caspase-1导致的相类似的焦亡，从而导致NLRP3炎症小体活化。未来仍需要继续研究NLRP3炎症小体的活化。 炎症小体在宿主防御感染的作用 炎症小体主要的功能是促进细胞焦亡并且能够分泌IL-1β和IL-18，其在内源性免疫系统的首要作用就是对抗入侵的微生物。有研究表明NLRs，ALRs和RLRs能够直接或间接识别微生物。一般来说能够活化炎症小体的微生物分为三大类：细胞内病原体，分泌毒素或注射毒蛋白进入宿主细胞的外源病原体，以及能够被动“入侵”的共生体。这三类病原体在黏膜和非黏膜中都有发现。炎症小体蛋白在这些黏膜中的巨噬细胞和树突细胞有广泛表达。尽管如此，宿主-微生物交界的其他细胞也能够被入侵的病原体通过炎症小体依赖方式所激活。 肠 肠道每天可以接触有数以万亿计的微生物，尽管大量的共生细菌可以激活炎症小体，但是炎症小体在肠道中的功能已经被研究的较为透彻。主要导致炎症小体活化的是致病性细菌。这些感染中，大部分都是由炎症小体启动保护性反应的：当小鼠敲除caspase1/11或ASC时，沙门氏菌、柠檬酸杆菌、单核细胞增生李斯特氏菌和艰难梭菌感染都会加剧感染，增加细菌负担，炎症反应，组织损伤甚至是死亡。几种NLRs已经被研究发现能识别这些病原体。NLRP3和NLRC4都能检测沙门氏菌，IL-1β和IL-18对控制小鼠感染鼠伤寒沙门氏细菌有重要作用。和鼠伤寒沙门菌相类似，C. rodentium感染能够导致NLRP3和NLRC4依赖的炎症反应发生，从而限制细菌负担和组织病理反应。其他肠道病原体活化炎症小体包括：1，艰难梭菌能够分泌两种活化NLRP3炎症小体的毒素导致感染。2，耶尔森氏菌属能够活化NLRP3和NLRC4炎症小体。3，酵母白色念珠菌也能够活化NLRP3和NLRC4炎症小体对小鼠起到保护作用。白色念珠菌并不能够产生活化NLRC4的任何配体，这可能是激活NLR的新途径。 活化炎症小体控制细菌的重要性在利用炎症小体治疗某几种病原体也有体现。在体外，李斯特氏菌单核细胞增生诱导NLRP3炎症小体活化，通过鞭毛蛋白活化NLRC4，通过释放DNA活化AIM2炎症小体。然而DNA释放的含量较低，并且在感染过程中鞭毛蛋白含量下调。在鼠伤寒沙门菌感染时，科学家们也发现鞭毛蛋白下调，从而抑制了NLRC4介导的焦亡。在鼠疫中也发现了炎症小体逃逸这一现象，这可能是由于鼠疫耶尔森菌分泌的蛋白限制了炎症小体的活化。 肺 第二大宿主和环境的交界面就是肺。虽然在肠道，肺表面和上呼吸道并没有微生物大量繁殖。但是这些黏膜持续暴露，能够接触各种各样的共生细菌，病毒，真菌和病原体。和肠道中一样，在肺部中，侵入病原体时能够发现几种不同的炎症小体被活化。NLRP3炎症小体能够识别肺炎衣原体，金黄色葡萄球菌。NLRC4炎症小体能够对有鞭毛的细菌产生炎症反应。炭疽芽孢杆菌分泌的毒物能够激活NLRP1b炎症小体。在结核分枝杆菌中，NLRP3和AIM2炎症小体均能发挥作用。尽管炎症小体活化能够产生大量的促炎因子，但这些在肺部一般起较好的作用，炎症小体的活化通过促进细胞焦亡，分泌IL-1β和IL-18对抗和缓解细菌性肺部感染。 许多研究都发现了炎症小体对于对抗肺部病毒感染的保护作用。甲型流感能够活化肺部NLRP3炎症小体，从而激活caspase-1介导的炎症反应，促进感染后愈合。相同的，其他几种肺部病毒也能够活化NLRP3炎症小体，包括鼻病毒，呼吸道合胞病毒等。NLRP3炎症小体活化主要发生在巨噬细胞中，然而RIG-I在甲型流感病毒感染的肺上皮细胞中也有发现，其可以产生保护性的I型干扰素。有趣的是，甲型流感病毒NS1能够抑制RIG-I。 研究发现几种病毒蛋白能够活化NLRP3炎症小体。有趣的是，这些蛋白都靶向膜结构。甲型流感病毒M2和鼻病毒2b离子通道蛋白诱导离子从高尔基体向内质网流动。从RSV蛋白viroporin SH蛋白形成孔在高尔基体膜；甲型流感病毒PB1-F2蛋白结合在溶酶体膜上。虽然这些病毒刻意表达这些活化炎症小体的蛋白，但是促炎症因的随后启动免疫反应通常是由有害的病毒导致的。从宿主来看，炎症由“配体的选择”的NLRP3炎症小体所决定；从病毒的角度来看，这意味着一种进化避免了NLRP3炎症小体激活困难。为了避免这个问题，一些病毒，如麻疹病毒和几种疱疹病毒，很可能存在另一种机制，通过直接抑制炎症，躲避免疫系统的“雷达”。 虽然许多肺部病原体能够直接激活炎症小体，但是另一种促炎的激活物来源于DAMP。只有NLRP3炎症小体能够感知这种因子，如ATP,尿素，和血清淀粉样蛋白。这种活化炎症小体是有害的或者有益的取决于感染的种类和炎症程度。 无菌性炎症小体活化和疾病 慢性，低水平炎症与许多疾病都有明显或不明显的关系。这些炎症的诱因可能是微生物来源的（上面所讨论的微生物）或者是非微生物来源的（未降解的自身的核酸）。非微生物激活的炎症可以分为两类：内源性的（自我产生的）和外源性的（环境产生的）。在这里我们主要探讨了疾病中无菌性激活的炎症小体。 冷吡啉相关周期性综合征 炎症小体的首次发现就是在遗传性疾病家族性寒冷性自身炎症性综合征（FCA）和威尔斯综合征中，这两种疾病都是由于包含PYRIN域的单基因突变，就是我们现在说的NLRP3。此后不久，人们发现了NLRP3新的突变位点能够导致新生儿发病的多系统炎症性疾病（nomid），这也是称为慢性小儿神经皮肤关节综合征（CINCA）。这些疾病统称为蛋白相关周期性综合征而不是自身免疫疾病。因为这些疾病的发生是由内源性免疫系统分泌的炎症因子IL-1β导致的。诱导小鼠含有人的NLRP3突变位点能够产生类似于CAPS的为乱，而这些小鼠中的巨噬细胞能够对微生物的PAMP产生反应，活化caspase-1分泌IL-1β。这表明CAPS是由NLRP3突变，从而导致NLRP3炎症小体组装活化。普通微生物刺激也存在在这些环节中，但是这些微生物刺激不足以触发炎症反应。 CAPS患者对IL-1β反应不明显，这表明NLRP3炎症小体活化导致的IL-1β的失调是导致CAPS病理反应的重要原因。然而，近些年有研究关注了IL-18在CAPS相关疾病的作用。发现IL-18的缺失和IL-1β缺失相类似，能够缓解该疾病。进一步当小鼠缺失了IL-18和IL-1β，也能够有caspase-1依赖性的疾病特征。这表明炎症因子非依赖的炎症小体活化的作用，例如焦亡也能够导致CAPS的发生和发展。 痛风 痛风是一种炎症性关节炎，其主要是影响拇指底部的关节，这是由于尿素积累导致的病理现象，这是嘌呤分解的代谢产物，尿酸的形成和沉积导致的。2006年，人们发现尿酸晶体能够导致NLRP3炎症小体活化，从而导致IL-1β分泌，这表明炎症小体活化和IL-1β的分泌是导致尿素关节痛的关键原因。因此，阻断IL-1β也是治疗痛风有效方法。骨性关节炎，其特征是软骨退化，该疾病中也有NLRP3炎症小体活化。在病人中，滑膜尿酸与滑膜液中的IL-1β和IL-18密切相关，当小鼠缺失NLRP3时，骨关节炎病理表现明显缓解。虽然迄今为止，阻断IL-1β治疗效果没有达到预期，这表明需要更多以NLRP3炎症小体或其调节因子为靶点的治疗手段。 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是由于胆固醇，钙和细胞碎片沉积导致的动脉增厚。动脉斑块中胆固醇晶体结晶是动脉粥样硬化的主要表现。许多晶体都是活化NLRP3炎症小体的激活物，有科学家们也研究了是否炎症小体能参与动脉粥样硬化。他们发现胆固醇接替能够触发NLRP3炎症小体的活化，在缺乏低密度脂蛋白受体的小鼠中，炎症小体能够导致动脉粥样硬化的发展。在人的巨噬细胞中，胆固醇晶体也被发现能活化NLRP3炎症小体。因此，胆固醇晶体导致的炎症小体活化是早期引发动脉粥样硬化中炎症的诱因。值得注意的是，近些年有研究表明，内吞受体CD36是氧化性低密度脂蛋白激活NLRP3炎症小体的关键分子。这些研究表明，在动脉粥样硬化中，受体介导的低密度脂蛋白摄取是晶体形成和炎症小体活化的重要环节。尽管有这些令人信服的研究，NLRP3炎症小体在动脉粥样硬化中的作用尚不清楚。有研究发现在利用高脂饮食诱导ApoE缺失小鼠是动脉粥样硬化的模型之一。在该模型中，NLRP3缺失并不影响动脉粥样硬化的发展。然而在该模型中，caspase-1和CD36的缺失能够有效缓解动脉粥样硬化。 虽然在动脉粥中，NLRP3炎症小体的作用存在争议。但是IL-1的作用比较清楚：IL-1β缺失和阻断IL-1能够缓解小鼠的动脉粥样硬化。临床研究中关于IL-1治疗动脉粥样硬化正在进展中。 阿尔兹海默症和肌萎缩 近些年有研究发现在两种神经退行性疾病：阿尔兹海默症和肌萎缩中都发现了蛋白错误折叠聚集导致的NLRP3炎症小体活化。阿尔茨海默病是一种慢性神经变性疾病。主要特种是影响认识功能。是导致痴呆的重要病因。ALS也被称为Lou Gehrig病，是一种神经退行性疾病的运动神经元的进行性死亡的结果，最终导致自愿肌肉失去控制最后导致瘫痪和死亡。阿尔兹海默症和ALS与蛋白质聚集积累有密切关系。在阿尔兹海默症中，β淀粉样蛋白（Aβ）形成细胞外空斑，这被认为能促进疾病的发展。然而超氧化物歧化酶1（SOD1）的突变形式，形成有毒聚集体，是引发ALS的重要原因。在LPS处理的小胶质细胞中，纤维样Aβ能够激活NLRP3炎症小体。炎症小体的活化和IL-1β的分泌能够促进大脑中Aβ产生免疫反应。进一步在小胶质细胞和ALS模型中，ALS相关的SOD1突变能够激活NLRP3炎症小体。Caspase-1或者IL-1β缺失能够有效缓解SOD1突变小鼠的神经退行性疾病。朊蛋白的聚集体也能激活NLRP3炎症小体，表明聚集的蛋白是无菌性炎症中激活NLRP3炎症小体的重要激活剂。最后，虽然大多数研究都关注了NLRP3炎症小体的作用，但是NLRP1中的SNP也与阿尔兹海默症有密切的关系。这表明许多NLRs都能参与调控神经退行性疾病。 综上所述，这些结果表明炎症小体与神经退行性疾病有密切关系，这与蛋白质聚集和炎症有关。此外，阻断IL-1β也被认为是治疗神经退行性疾病的潜在靶点。 代谢综合征和二型糖尿病 炎症小体在代谢综合征和二型糖尿病（T2D）的作用，主要可以分为两个机制：1，直接调控作用，通过感知内源性炎症小体的活化剂。2，间接调控作用，肠道微生物的改变导致炎症小体活化相关成分改变。后者在肠道疾病中已经探讨。这里主要讨论第一种即直接调控作用。然而不能否认肠道菌群也具有潜在调控作用。 许多研究都表明小鼠缺失NLRP3，caspase-1和ASC时能够防止高脂饮食诱导的胰岛素抵抗，葡萄糖不耐受，炎症。在某些研究中，也能缓解肥胖。在高脂饮食导致的代谢综合征中，活化NLRP3炎症小体的机制有很多，可以通过结合TXNIP，TXNIP能够参与内质网介导的细胞应激。可以通过胰岛淀粉样多肽（IAPP）的聚集，IAPP是一种胰腺激素，和胰岛素一同分泌，能够激活巨噬细胞IL-1β分泌。通过棕榈酸激活NLRP3炎症小体，棕榈酸是一种饱和脂肪酸，高脂饮食能导致其血清含量增加。也可以通过内源性大麻素，不同于高脂饮食模型，内源性大麻素作用是在T2D模型中发现的，其可以通过大麻素受体激活巨噬细胞中NLRP3炎症小体活化。 在研究中，NLRP3缺失的小鼠糖尿病表型和IL-1R缺失表型相类似。进一步，阻断NLRP3炎症小体活化能够改善代谢的变化。在人类中，概念研究证明了阻断IL-1能够明显缓解T2D，大规模临床实验正在进行，进一步确认NLRP3能否作为治疗的靶点。 自身免疫性疾病 IL-1β和IL-18在引发和控制适应性免疫有十分重要的作用，例如，IL-1β与Th17细胞的作用密切相关，参与了许多自身免疫疾病的失代偿。IL-18能够促进Th1细胞的作用。由于这个原因，炎症小体可以在自身免疫疾病中有重要的作用。事实上，许多关于小鼠和人的研究都发现，许多NLRs在调控自身免疫疾病中有重要的作用。研究的最为清楚的是NLRP1。NLRP1中的SNP与白癜风和白癜风相关的艾迪生病，I型糖尿病，系统性红斑狼疮，川崎病，类风湿性关节炎，自身免疫型甲状腺病有关。尽管已经有这些发现，在小鼠中NLRP1与自身免疫疾病的关系仍有争议，是因为小鼠有三种同源的NLRP1但是人只有一种。因此，NLRP1的SNP影响自身免疫疾病的机制尚不清楚。然而近年有研究发现，在免疫激动剂刺激下如TLR的配体，自身免疫疾病相关的NLRP1的SNPs能够导致IL-1β分泌进一步增加。 虽然大部分与自身免疫疾病相关的研究都关注的是NLRP1。但是NLRP3的SNPs与自身免疫疾病也有关系。突变的NLRP3与腹腔疾病，I型糖尿病有关。除此之外，小鼠中敲除NLRP3，IL-1R能够缓解小鼠多发性硬化症。这可能是因为影响了Th17细胞的分化。 AIM2炎症小体与自身免疫疾病和自身免疫炎症也有关系。阻断AIM2能够减缓自身免疫疾病的进程。除此之外,AIM2与牛皮癣慢性皮肤病也有密切的关系。 慢性乙肝 最常见的病毒性肝炎是乙型肝炎和丙型肝炎，这通常与慢性病毒感染有关。这两种病毒，HBV是一种非细胞双链嗜肝性DNA病毒。目前估计有20亿人感染了HBV而且估计有4亿人是慢性乙肝患者。 有研究表明，无论HBV-DNA的拷贝数是多少，NLRP3炎症小体的转录本在不同慢性乙肝患者没有差别，表明HBV的复制与NLRP3的表达没有明显相关。与此同时，只有碱性磷酸酶水平与NLRP3的表达呈正相关。而血清天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT），总胆红素和直接胆红素与NLRP3表达无相关性。因此，这些结果表明NLRP3表达可能与慢性乙肝并发症有关，例如肝损伤。然而并没有直接证据表明炎症小体在乙肝病人中有作用。有趣的是，近年来有研究发现HBeAq而不是HBsAq，可以通过抑制NF-κB磷酸化和ROS的产生，抑制LPS诱导的炎症小体的活化，caspase-1和IL-1β的成熟和产生，这表明未来仍需要对NLRP3炎症小体和HBV直接的关系进行研究。 酒精性肝损伤（ALD） 酒精性肝损伤是肝脏长期过度消耗酒精的过程，包括酒精性脂肪肝，酒精性肝炎和慢性酒精性肝炎甚至肝硬化。它的特点是肝脏脂肪堆积（脂肪变性）和固有免疫系统激活和炎症。激活的Kupffer细胞在酒精性肝炎发生和发展中起到了重要作用。在乙醇喂养的小鼠中，Kupffer细胞中的NLRP3炎症小体被活化。根据这个研究，科学家们也发现酒精喂养的小鼠中，Kupffer细胞中NLRP3炎症小体的成分NLRP3，ASC，活化的caspase-1，以及IL-1β和IL-18含量明显上调。更重要的是，在酒精性肝病病人中，肝脏中上调的炎症小体成分明显上调。进一步研究表明，NLRP3缺失能够缓解酒精性脂肪肝，这与敲除Kupffer细胞之后结果类似。然而也有研究发现敲除NLRP3的小鼠肝损伤更为严重，ALT含量明显增加，IL-18表达上调，IL-1β表达下调，这表明NLRP3炎症小体在酒精导致的肝损伤过程中有保护作用。这些不同的结果可能是由于小鼠性别，实验条件和方法不同导致的。近年来有研究利用caspase-/-，ASC-/-或者IL-1R-/-小鼠研究IL-1信号通路在ALD中的作用。结果表明caspase-1依赖的IL-1β的上调以及IL-1R信号通路是激活和促进ALD发展的关键分子。 非酒精性脂肪肝 有研究发现肝脏中最大群的巨噬细胞Kupffer细胞能够产生大量的IL-1β。也有研究表明在蛋氨酸胆碱缺乏导致的非酒精性脂肪型肝炎（NASH）中，Kupffer细胞是活化的caspase-1的主要来源。肝非实质细胞中IL-1β含量减少是能够缓解脂肪性肝炎和纤维化。Kupffer细胞选择性敲除IL-1α能够缓解肝脏炎症和炎症因子的表达，从而阻止脂肪肝向脂肪性肝病的进程。NLRP3炎症小体活化能够参与肝细胞和Kupffer细胞相互作用。用棕榈酸诱导肝细胞凋亡使肝细胞产生DAMP。为了进一步研究NLRP3在不同细胞中的作用，需要尽快研究出条件性基因敲除小鼠。 NLRP3炎症小体的活化主要与NASH有关但是与脂肪变性无关。一些研究都表明在NASH病人中NLRP3炎症小体的成分IL-18，IL-1β明显上调。而上调的IL-1β与COL1A1正相关。在MCD模型和长期饲喂高脂饮食小鼠中NLRP3炎症小体成分，活化的caspase-1以及血清中IL-1β含量明显上升。但是高脂饮食短期饲喂中这些指标没有明显变化。在动脉粥样硬化高脂饮食诱导的NASH中，NLRP3，ASC，IL-1β前体和caspase-1前体明显增加。在MCD诱导的NASH中，肝细胞中NLRP3，ASC，caspase-1前体和IL-1β前体明显增加。在LPS存在下，棕榈酸而不是不饱和脂肪酸可以通过TLR4导致NLRP3炎症小体活化和IL-1β释放。不饱和脂肪诱导的炎症小体活化是通过AMPK-自噬-ROS信号轴，这个信号轴是棕榈酸活化炎症小体的信号。 总之，在治疗上还没有直接靶向NLRP3炎症小体的方法。然而，在NASH模型中，利用新的基因敲除小鼠已经提供了阳性证据。16周的高脂饮食，ASC缺失小鼠能够缓解高脂饮食导致的脂肪肝，但是NLRP3和caspase-1缺失的小鼠则没有这个作用。组织学染色证明NLRP3缺失小鼠能够缓解脂肪肝。相反的是，也有研究表明，在MCD饮食诱导的损伤中，敲除NLRP3成分和相关的蛋白能够促进脂肪肝，炎症和肝损伤。近些年有研究表明CDAA饮食饲喂16周后，NLRP3敲除的小鼠中肝肿大，肝损伤，炎症，纤维化都有缓解。除此之外，四周的CDAA模型中，NLRP3敲入能够导致趋化因子的产生，肝脏炎症，肝星状细胞活化和肝纤维化。Caspase的抑制剂一种新的治疗NASH的靶点。在MCD饮食饲养的db/db小鼠中，长期使用caspase的抑制剂VX166能够缓解肝脏甘油三酯的堆积，改善肝纤维。然而，对饮食导致的肝损伤包括肝细胞炎症和气球样变和ALT的水平则没有作用。在高脂饮食导致的NASH模型中，泛caspase的抑制剂能够缓解肝细胞凋亡，肝损伤和肝脏炎症，并且能够明显缓解肝纤维化，但是并不影响肝脏脂肪变性。在高脂饮食或者MCD饮食导致的NASH中，选择性抑制caspase-1能够缓解肝损伤，肝脏炎症和纤维化。在临床二期实验中，Caspase-1的抑制剂GS9450能够剂量依赖性的降低NASH病人的ALT的水平，并且能够降低AST和细胞角蛋白18。未来仍需要进一步在小鼠和人身上研究caspase抑制剂对NASH的作用。 IL-1信号也被认为在NASH的发展中起到关键作用。在培养的肝细胞或者肝星状细胞中，IL-1β能够促进脂质堆积，肝细胞损伤，肝星状细胞活化。IL-1R或IL-1β敲除的小鼠能够缓解肝损伤，延缓脂质堆积向NASH的进程，缓解纤维化。IL-1受体的拮抗剂敲除小鼠能够加速肝脂质堆积，肝损伤和纤维化。在另一个研究中，对6447个病人进行研究，发现血清的IL-1R的拮抗剂与NASH相关。 已经报道的关于炎症小体和NASH的作用存在着矛盾，这可能得原因是小鼠中NASH的现象和临床病人NASH的症状并不相同。MCD饮食诱导的NASH与病人的表型不同，并没有出现肥胖和胰岛素抵抗。而高脂饮食导致的NASH，可以发生肥胖和胰岛素抵抗，但是炎症指数较低，除此之外其病理学变化主要是脂肪病变，也与病人的不同。 总结与展望 已经得到广泛认可的是，炎症小体对疾病好的功能是能够感知微生物感染，使机体能够做出一个迅速的反应抵抗外来微生物。这主要是通过分泌了炎症因子，并且激活了细胞死亡。这个方式能够有效对抗多种来源的感染源。然而在非微生物即无菌性炎症中，炎症小体的激动剂已经被发现，这表明炎症小体也能感知非微生物信号，例如膜损伤或细胞应激导致的无菌性炎症。在无菌炎症中，炎症小体的激活也已经被广泛研究，这主要因为他们在疾病过程中产生的病理作用。而炎症小体在无菌性炎症中有益的例子非常少。因此，大部分学着都支持无菌性炎症触发的炎症小体的活化是机体无意识的行为。然而这样可能就忽略了炎症小体在无菌性炎症中有利的影响。值得注意的是，大部分无菌性炎症激动NLRP3炎症小体的激活物是唯一能够产生炎症反应的方式。到目前为止还不清楚其他NLRs能否感知无菌性炎症信号或者病生理应激。 最后有许多能在宿主免疫或病生理变化发挥作用的NLRs刚刚被开始研究，例如NLRP10，NLRC5，NLRC3，而他们的作用还不清楚。这些NLRs，唯一已经知道的是他们的激动信号。虽然之前识别NLRs的配体和激动剂十分困难。然而一个有趣的可能性是NLRs对预期的信号并没有反应，如微生物感染，也不会产生传统的炎症小体的产物，caspase-1活化，IL-1β或IL-18的分泌和焦亡，但他们可能在意想不到的细胞类型中触发炎症反应，例如淋巴细胞和杯状细胞。事实上，主要关于炎症小体的研究都集中在了IL-1β，IL-18和细胞焦亡的作用上。并且大部分关于炎症小体的研究都在巨噬细胞中。然而也有一些研究关注了炎症小体的潜在炎症因子和焦亡非依赖的作用。例如毒素激活caspase-1引发膜修复，鞭毛导致的NLRC4的活化能够激活caspase-1依赖的脂质调剂物的产生。进一步，已经知道的是，炎症小体在多种细胞中都存在，包括造血干细胞和非造血干细胞。未来仍需要研究炎症小体在宿主病生理条件和抗菌防御中的作用。 |
