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| 无先兆偏头痛患者认知功能的事件相关电位研究. 实验一 无先兆偏头痛对视觉非随意注意影响的事件相关电位研究 第一章 前 言 偏头痛是一种常见的疼痛性疾病。疼痛是基于感觉、情绪动机和认知评价的组成的多维数据概念，是躯体对伤害刺激的情感反应。偏头痛的临床表现多为中重度、搏动样疼痛，常伴有畏光、畏声、恶心及呕吐，一般持续4-72小时，日常活动可加重头痛，其可引起皮质扩展性抑制、血流动力学改变、血管痉挛以及炎性反应，从而引起脑白质缺血和神经纤维细胞损伤，导致额叶皮质下、深部脑白质及灰质病变的风险增加，这些脑结构的改变与认知功能受损相关[4]。 偏头痛患者的认知功能障碍涉及多方面，主要表现为执行功能、言语、记忆、注意、视空间能力下降等 [5-6]。目前尚无统一、全面的量表用于筛选和评估偏头痛患者的认知功能，临床上普遍用的是MMSE和MoCA等简易量表。Kalaydjian等[7]通过MMSE对偏头痛患者的认知功能进行评估，发现有先兆偏头痛患者和总体偏头痛患者的即时回忆和延迟回忆得分较对照组降低。Mulder等[8]研究也发现偏头痛患者存在认知功能障碍，其主要表现为无先兆偏头痛患者的反应速度较对照组下降。目前大多数研究证实偏头痛患者的发作期存在认知功能障碍，发作间期并没有出现认知功能下降。如基于马斯特里赫特衰老研究中心的一项研究[9]，纳入了1724名健康对照者和99名处于发作间期的偏头痛患者，研究结果显示两组在MMSE、即时回忆和延迟回忆以及简单、复杂反应速度之间无明显差异。并在第3年，第6年进行随访，发现两组之间的认知功能仍无明显差异。除偏头痛的不同时期与认知障碍有关外，偏头痛患者的亚型也与认知障碍有关。比如有研究者对6名偏瘫性偏头痛患者进行长达7年的随访，结果先发现其注意力、执行功能、形象记忆功能较对照组下降，但语言功能和言语记忆功能与对照组相比无明显差异[10]。LePira等研究者对无先兆性偏头痛患者、有先兆性偏头痛患者以及正常对照组的认知功能进行比较，发现两种类型的偏头痛患者的视空间功能无明显差异，但先兆性偏头痛患者的语言和注意力功能较对照组较差[11]。然而也有研究显示，无先兆性偏头痛患者的Rey-复杂图形-延迟回忆测验与先兆性偏头痛患者无明显差异[12]。可以发现，偏头痛患者的认知功能的研究结果尚不统一，与偏头痛发作的不同时期、亚型相关，而且以上评估偏头痛患者的认知功能大多采用的是神经心理评估，容易受主观因素的影响。事件相关电位可提供客观的指标，因此本文采用神经心理评估和事件相关电位相结合的方法进一步评估无先兆偏头痛患者的认知功能。 认知功能中的注意功能分非随意注意和随意注意，非随意注意是一种被动的非选择性注意过程，不受意识控制，是人们在遇到新异刺激时所表现出的朝向反应，能及时的感知突发事件，对机体具有保护意义。事件相关电位（event related potentials, ERPs）的P3a成分与非随意注意密切相关[13-14]。目前国内外关于无先兆偏头痛患者非随意注意的研究很少，本研究采用视觉Oddball范式，探讨无先兆偏头痛对视觉非随意注意的影响。 第二章 对象与方法 2.1 研究对象 本研究共纳入52例研究对象。其中偏头痛患者在济宁市第一人民医院神经内科门诊连续就诊的人群中选择，时间为2017年2月至2017年7月，最终纳入无先兆偏头痛患者26例（男12例，女14例，平均年龄37岁，范围在20〜50岁之间）。对照组：选择年龄、性别、受教育年限相匹配的健康体检者26例（男12例，女14例，平均年龄34岁，范围在20~50岁）。本研究经济宁市第一人民医院伦理委员会批准，受试者或家属签署知情同意书。 无先兆偏头痛组纳入标准： （1） 符合2013年国际头痛分类3β版偏头痛诊断标准[12,15]： A 至少符合以下特征发作5次 B 头痛发作持续4-72小时（未经治疗或治疗无效） C头痛必须符合下列4个特征中的2项：1单侧性2搏动性3中或重度疼痛4日常活动可加重或避免活动（如行走或爬楼梯） D 头痛发作时至少符合以下特征的1项：恶心和（或）呕吐；畏声和（或）畏光 E 不符合国际头痛分类3β版的其他诊断 （2）右利手； （3）两眼视力或校正视力及色觉均正常； （4）患者最后一次头痛发作与记录时间至少间隔3天，且至少在记录前24小时内没有服用药物； （5）经颅脑CT检查及颅脑磁共振检查未见明显异常。 正常对照组纳入标准： （1）右利手； （2）两眼视力或校正视力及色觉均正常； （3）经颅脑CT检查及颅脑磁共振检查未见明显异常。 排除标准： （1）其他类型的头痛； （2）有严重的神经系统疾病（脑梗死、脑出血、脑肿瘤、帕金森综合征、阿尔茨海默病、癫痫、颅脑外伤等）； （3）有明显的精神疾病（抑郁症、焦虑症、精神分裂症）或有精神疾病家族史； 高血压病； （4）糖尿病； （5）心肺衰竭等严重疾病； （6）药物或酒精滥用史； （7）文盲。 2.2 研究方法 2.2.1收集一般资料 收集一般资料，包括姓名、性别、年龄、民族、受教育程度、既往史。偏头痛每月发作的频率、每次持续时间、头痛病程、疼痛程度（采用数字疼痛强度量表评估[2]，总分10分，1~3分为轻度疼痛，4~6分为中度疼痛，7~10分为重度疼痛）。 2.2.2神经心理学检查方法 MoCA量表作为一般认知能力的筛选测试，本研究采用长沙版MoCA量表对两组受试者进行测定，MoCA量表的内容包括：语言、视空间 、执行功能、注意、命名、抽象、定向、延迟记忆。受教育年限≤6年加1分，总分30分，评分＜27分说明存在认知功能障碍。进行测试前要熟练掌握MoCA量表的指导语，以确保得分的准确性。MoCA量表的评估大约需要15分钟。 2.2.3ERPs实施方法 （1）刺激准备：采用视觉Oddball范式，应用Eprime2.0软件编程，由联想台式电脑呈现刺激，较大的圆盘、较小的圆盘和棋盘格（即靶刺激、标准刺激和新异刺激，见图1）随机在电脑中央出现，概率分别为10％、80％和10%。每个刺激呈现时间为200 ms，刺激间隔为800 ms，一共有600次刺激，其中靶刺激、新异刺激分别出现60次。 （2）实验指导语：试验包含练习部分和六个正式部分，练习部分开始前屏幕显示请对直径较大的蓝色圆盘进行计数。告知实验参与者，注视屏幕中央，屏幕上会出现蓝色圆盘，其中有直径较大的和直径较小的，只对直径较大的蓝色圆盘进行计数，忽略其他刺激。如准备好后可按任意键开始。 （3）实验程序：实验在光线昏暗、安静、温度适宜的屏蔽室中进行。受试者坐在距离电脑显示器约100cm的舒适的扶手椅上。实验开始前让受试者的家属将影响脑电记录的物品带离实验室，并关闭实验室内其他电子设备。实验开始前向受试者介绍实验要求，阅读并解释指导语，进行练习部分。实验过程中要求尽量少眨眼，尽可能减少身体的运动以减少对脑电数据的干扰。让受试者在自然放松的状态下进行脑电数据的采集。 （4）ERP记录：ERP记录：实验开始前要准备好实验过程中需要的物品，如针头注射器、磨砂膏、电极膏、医用胶带、纸巾、剪刀、毛巾、棉签等，将提前设计的实验记录表格准备好以记录实验过程中的数据。测量受试者的头围，62-68 cm范围内选择大号电极帽，54-62 cm选择中号电极帽，48-54 cm选择小号电极帽，佩戴40导电极帽。根据国际标准10/20系统安置电极，确定电极位置安置正确。采用双极记录双眼外眦外侧1 cm的水平眼电和左眼球上下的垂直眼电，以前额接地，鼻尖作参考电极。要用磨砂膏去除双侧乳突、鼻尖、左眼球上下、双眼外眦旁皮肤的角质层，用针头注射器向每个电极内注入电极膏，大约0.5 ml，注入电极膏的方法要熟练、轻柔，大约在10分钟内完成，避免受试者着急。应用NeuroScan NuAmps Amplifier仪器，查看电极和头皮接触电阻，要将电阻控制在5KΩ以下，带通滤波为0.01~200 赫兹，采样频率为1000 赫兹，实验开始前要记录3分钟的静息电位，然后连续记录事件相关电位，最后将数据存入光盘内，以备离线分析。 （5）数据分析：采用Scan 4.5软件进行离线分析，首先要合并眼电，将参考电极转换为双侧乳突，滤波带通为0.01~200 Hz，去除混有眼电伪迹的脑电数据，分析时程为新异刺激前200 ms 至刺激后1000 ms，取刺激前200 ms进行基线校正，超过±100 µV的伪迹要进行剔除。叠加60次靶刺激诱发的事件相关电位，获得视觉P3a总平均波形图，选取FZ、CZ、PZ三个电极分别进行N2、P3a波幅和潜伏期的测量（图2为ERPs实验流程图）。 2.2.4 统计分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料用（ ±S）表示，符合正态分布的采用独立样本均数t检验，视觉P3a波幅及潜伏期分别进行两因素重复测量方差分析：（偏头痛组、正常对照组）×电极位置（FZ、CZ、PZ），有交互作用的进一步采用简单效应检验，P值采用Greenhouse-Geisser法矫正。相关性采用Pearson相关性分析。双侧检验，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。 第三章 结 果 3.1无先兆偏头痛组与正常对照组一般资料结果 本研究共收集无先兆偏头痛患者26例（男12例，女14例），年龄（35.96±7.75）岁，教育程度（11.31±4.47）年，头痛发作频率为（3.46±1.45）次/月，头痛持续时间为（16.46±11.44）小时，病程（77.04±90.65）月，疼痛评分（3.46±1.10）分，MoCA评分为（25.65±2.61）分。对照组纳入26例（男12例，女14例），年龄（34.04±6.67）岁，教育程度（10.04±4.48）年， MoCA评分约（27.62±1.39）分，偏头痛组与对照组在性别、年龄、教育程度无统计学意义（2=0.31，P=0.58；t=0.96，P=0.34；t=1.02，P=0.31），偏头痛组MoCA评分显著低于正常对照组，差异有统计学意义（t=-3.39，P=0.00）。 3.2视觉新异刺激ERPs结果 根据无先兆偏头痛组和正常对照组的新异刺激的ERPs总平均波形（见图3）可以看出，两组受试者均诱发出了显著的N2，P3a成分，其中N2时间窗为200 ~ 300毫秒，P3a时间窗为300 ~ 500毫秒。 3.2.1无先兆偏头痛组与正常对照组间视觉新异刺激N2波形结果 （1）N2波幅：N2平均波幅电极位置间主效应有显著差异（F=26.09，P=0.00），PZ位置波幅（-2.05±0.45 ）µV最小，由后向前逐渐增大[CZ:（-3.75±0.49 µV，FZ:（-4.67±0.56 ）µV]，呈现出显著的额区分布。偏头痛组N2平均波幅和正常组相比差异无统计学意义（F=0.10，P=0.76）。电极位置×组别的交互作用无统计学意义（F=1.39，P=0.26）。偏头痛组FZ、CZ、PZ部位的波幅详见表1。 （2）N2潜伏期：N2潜伏期电极位置间主效应显著[FZ:（259.15±5.26）ms，CZ：（248.85±4.37）ms，PZ：（248.70±4.83）ms,F=4.50，P=0.03]，额区分布为主。偏头痛组N2平均潜伏期较对照组缩短，但差异无统计学意义（F=2.98，P=0.10），电极位置×组别的交互作用有统计学意义（F=4.05，P=0.04）。偏头痛组CZ、PZ位置潜伏期分别为较正常对照组差异无统计学意义（P均＞0.05），额区（FZ位置）偏头痛组的N2潜伏期较对照组明显缩短，差异有统计学意义（F=6.26，P=0.02），详见表1。 3.22无先兆偏头痛组与正常对照组间视觉新异刺激P3a波形结果 （1）P3a波幅：P3a平均波幅电极位置间主效应显著[FZ：（1.07±0.52）µV，CZ：（2.14±0.54）µV，PZ：（2.98±0.64 ）µV，F=14.43，P=0.00]。偏头痛组P3a平均波幅较对照组显著降低（F=8.38，P=0.01），偏头痛组与正常对照组相比FZ、CZ、PZ波幅差异有统计学意义（P均＜0.05），额区下降最为显著。电极位置×组别的交互作用无统计学意义（F=0.15，P=0.81），详见表2。 （2）P3a潜伏期：P3a潜伏期电极位置间主效应不显著[FZ：（370.55±8.75）ms，CZ：（366.80±7.97）ms，PZ：（366.15±8.34）ms，F=0.51，P=0.53]。偏头痛组P3a平均潜伏期较对照组差异无统计学意义（F=2.80，P=0.11）。偏头痛组FZ、CZ、PZ位置潜伏期较正常对照组差异无统计学意义（P均＞0.05），电极位置×组别的交互作用无统计学意义（F=0.34，P=0.62），详见表2。 3.3 视觉P3a波幅与偏头痛一般资料的相关性 偏头痛发作频率、持续时间、病程与P3a波幅无相关性（r=0.11，P=0.78；r= -0.30，P=0.43；r= 0.13，P=0.75）。偏头痛疼痛评分与P3a波幅呈负相关（r=-0.69，P=0.04）。 第四章 讨 论 无先兆偏头痛对视觉非随意注意的影响，本文主要的发现是无先兆偏头痛患者与对照组相比，中线附近的P3a波幅明显下降，且以额区最为显著。P3a波幅与疼痛评分呈负相关。 MoCA量表对轻度的认知功能障碍有较高的敏感性，且简单、易行。本研究纳入受试者的年龄在20~50岁，认知功能障碍可能较轻，因此选用敏感性较高的MoCA量表进行神经心理评估。本研究发现无先兆偏头痛患者MoCA评分较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示无先兆偏头痛患者存在认知功能障碍。最近的一项横断面研究显示，无先兆偏头痛患者的MoCA评分较健康对照组更低，存在认知功能障碍[16]。本研究结论与上述结论一致。偏头痛患者的认知功能改变可能与脑结构的改变有关，既往有研究发现，偏头痛可导致偏头痛患者的额叶皮质下、深部脑白质及灰质病变的风险增加，这些脑结构的改变与认知功能受损相关[4]。 ERP与特定认知过程中的大脑活动有关，是观察脑活动过程的窗口，能够反映一定的心理活动引起的脑电位变化。神经影像学检查具有良好的空间分辨率，但时间分辨率较差，ERP具有毫秒级的时间分辨率 [3]。ERP的P3a成分反映了注意的自动配置过程，与非随意注意密切相关[17]。P3a的头皮分布靠前，主要位于额叶[13]。因此P3a不仅能评估认知功能，也能检测可能存在的额叶功能障碍。 本研究发现，新异刺激在200~300ms的时间窗内诱发出显著的N2成分，偏头痛患者的N2平均波幅与正常组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。偏头痛组N2平均潜伏期较对照组缩短，但差异无统计学意义（P＞0.05），进一步简单效应检验发现，额区偏头痛组的N2潜伏期较对照组明显缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示无先兆偏头痛患者额区对于新异刺激的识别，行为的监管以及对反应的准备能力增强。新异刺激在300~500 ms时间窗内诱发出明显的P3a成分，偏头痛组P3a平均波幅较对照组显著降低（P＜0.05），额区下降最为显著（P=0.007）。偏头痛组P3a平均潜伏期较对照组差异无统计学意义（P＜0.05）。提示虽然无先兆偏头痛患者对突发事件的觉察、反应能力增强，但加工处理能力下降，信息加工时有效资源的动员程度下降，额叶存在功能障碍最为显著，研究表明无先兆偏头痛患者存在非随意注意加工障碍。Koo YS等[18]采用被动听觉Oddball范式比较偏头痛患者和对照受试者之间的认知ERP反应，发现偏头痛患者额区的P3a幅度降低，额叶存在功能障碍。本研究采用视觉Oddball范式，进一步验证了上述结论。早有研究显示疼痛在并行认知过程中受注意机制调节，涉及额叶皮层[19]。额叶皮质可能会自上而下的对周围灰质和后丘脑产生影响，以抑制疼痛感觉[20-22]。因此，额叶功能障碍也可能产生异常的疼痛感知，使得偏头痛易受各种感觉刺激等触发因素的影响。 既往有研究发现，P3a波幅与偏头痛发作频率呈负相关[18]，但本研究与上述结论不一致，发现无先兆偏头痛的P3a波幅与疼痛评分呈负相关。这可能是由于两个研究采用的实验范式、研究对象不同引起的，研究范式一个为被动听觉Oddball范式，一个为视觉Oddball范式；研究对象一个为年轻女性，一个既有女性，也有男性患者。 本研究仍存在一些不足，如样本量较小，可能限制了年龄和性别的影响，在接下来的研究中，我们将进一步增大样本量。研究未对偏头痛患者发病前的认知功能进行评估，不能确定受试者发病前的认知功能是否匹配。另外，偏头痛患者使用不同的治疗药物可能对实验结果有影响，我们通过纳入至少24小时内没有服用药物的患者来避免这种影响。 实验二 无先兆偏头痛对视觉随意注意影响的事件相关电位研究 第一章 前 言 偏头痛是第二大类原发性头痛，影响全球大约5%的成人，尤以女性居多[23]。研究表明，偏头痛是卒中的危险因素，偏头痛患者的额叶皮质下、深部脑白质及灰质病变的风险增加，这些脑结构的改变与认知功能受损相关，其中主要表现为注意障碍、记忆障碍、执行功能障碍及言语表达能力下降等，记忆和注意功能障碍最为显著[24-25]。 事件相关电位（event related potentials,ERPs）由于其客观性、无创性，是研究神经疾病和脑认知功能最常用的工具之一，记录脑认知任务期间的大脑活动。在ERPs成分中，P300无疑是评估脑信息处理过程中研究最多的指标，P300也称P3或P3b，是指受试者在辨认靶刺激时，在头皮所记录到的潜伏期约为300ms的最大晚期正波，P300与注意功能密切相关[26-27]。P300潜伏期反映心理处理过程，潜伏期的增加代表了处理时间的延长，波幅与大脑信息加工时有效资源动员的程度相关。Huang L等[28]使用神经心理测试量表和ERP对偏头痛患者发作间期的认知功能进行评估，结果显示偏头痛患者蒙特利尔认知评估量表（MoCA量表）及复杂图形测验（ROCF）得分较对照组降低；偏头痛患者Fz、Cz、Pz部位的P3潜伏期较对照组明显延长，P3波幅无明显差异，说明偏头痛对信息加工处理速度减慢。此外，黄丽芳等[12]还将偏头痛患者分为先兆偏头痛亚组和无先兆偏头痛亚组，发现两个亚组P3潜伏期和波幅差异无统计学意义，以Pz部位的P3潜伏期和波幅代表P3成分，ROCF与P3潜伏期呈负相关。研究表明偏头痛患者的总体认知功能和视空间记忆功能下降。另有研究发现偏头痛患者与对照组相比，P3波幅显著降低，但P3潜伏期无明显差异[29-30]。Titlic M等[31]选取29名偏头痛患者和健康对照组，发现偏头痛患者靶刺激P3潜伏期无延长，标准刺激潜伏期延长17.5ms；8名患者靶刺激P3波幅异常，19名患者标准刺激P3波幅异常。因此偏头痛患者存在认知功能障碍。Wang R等[29]使用听觉oddball范式获取ERP，偏头痛患者P3波幅较对照组降低，但波幅降低与性别无关，因此雌激素水平不能解释患者不同性别之间认知功能差异，为偏头痛患者认知功能障碍提供了新的证据。 随意注意是注意（分为随意注意和非随意注意）的一种，指有预定目的、需要意志努力的主动注意[32]。目前国内采用视觉P300对无先兆偏头痛患者发作间歇期的认知功能的研究非常少，大部分采用经典的听觉Oddball范式，研究结果尚存在争议。本研究采用视觉Oddball范式，探讨无先兆偏头痛对视觉随意注意的影响。 第二章 对象与方法 2.1 研究对象 本研究共纳入52例研究对象。其中偏头痛患者在济宁市第一人民医院神经内科门诊连续就诊的人群中选择，时间为2017年2月至2017年7月，最终纳入无先兆偏头痛26例（男12例，女14例，平均年龄37岁，范围在20〜50岁之间）。对照组：选择年龄、性别、受教育年限相匹配的健康体检者26例（男12例，女14例，平均年龄34岁，范围在20~50岁）。本研究经济宁市第一人民医院伦理委员会批准，所有受试者或家属签署知情同意书。 无先兆偏头痛组纳入标准： （1） 符合2013年国际头痛分类3β版偏头痛诊断标准[12,15]： A 至少符合以下特征发作5次 B 头痛发作持续4-72小时（未经治疗或治疗无效） C头痛必须符合下列4个特征中的2项：1单侧性2搏动性3中或重度疼痛4日常活动可加重或避免活动（如行走或爬楼梯） D 头痛发作时至少符合以下特征的1项：恶心和（或）呕吐；畏声和（或）畏光 E 不符合国际头痛分类3β版的其他诊断 （2）右利手； （3）两眼视力或校正视力及色觉均正常； （4）患者最后一次头痛发作与记录时间至少间隔3天，且至少在记录前24小时内没有服用药物； （5）经颅脑CT检查及颅脑磁共振检查未见明显异常。 正常对照组纳入标准： （1）右利手； （3）两眼视力或校正视力及色觉均正常； （4）经颅脑CT检查及颅脑磁共振检查未见明显异常。 排除标准： （1）其他类型的头痛； （2）有严重的神经系统疾病（脑梗死、脑出血、脑肿瘤、帕金森综合征、阿尔茨海默病、癫痫、颅脑外伤等）； （3）有明显的精神疾病（抑郁症、焦虑症、精神分裂症）或有精神疾病家族史； （4）高血压病； （5）糖尿病； （6）心肺衰竭等严重疾病； （7）药物或酒精滥用史； （8）文盲。 2.2 研究方法 2.2.1收集一般资料 收集一般资料，包括姓名、性别、年龄、民族、受教育程度、既往史。偏头痛每月发作的频率、每次持续时间、头痛病程、疼痛程度（采用数字疼痛强度量表评估[2]，总分10分，1~3分为轻度疼痛，4~6分为中度疼痛，7~10分为重度疼痛）。 2.2.2神经心理学检查方法 MoCA量表作为一般认知能力的筛选测试，本研究采用长沙版MoCA量表对两组受试者进行测定，MoCA量表的内容包括：语言、视空间 、执行功能、注意、命名、抽象、定向、延迟记忆。受教育年限≤6年加1分，总分30分，评分＜27分说明存在认知功能障碍。进行测试前要熟练掌握MoCA量表的指导语，以确保得分的准确性。MoCA量表的评估大约需要15分钟。 2.2.3ERPs实施方法 （1）刺激准备：采用视觉Oddball范式，应用Eprime2.0软件编程，由联想台式电脑呈现刺激，较大的蓝色圆盘、较小的蓝色圆盘和棋盘格（即靶刺激、标准刺激和新异刺激）随机在电脑中央出现，概率分别为10％、80％和10%。每个刺激呈现时间为200 ms，刺激间隔为800 ms，一共有600次刺激，其中靶刺激、新异刺激分别出现60次。 （2）实验指导语：试验包含练习部分和六个正式部分，练习部分开始前屏幕显示请对直径较大的蓝色圆盘进行计数。告知实验参与者，注视屏幕中央，屏幕上会出现蓝色圆盘，其中有直径较大的和直径较小的，只对直径较大的蓝色圆盘进行计数，忽略其他刺激。如准备好后可按任意键开始。 （3）实验程序：实验在光线昏暗、安静、温度适宜的屏蔽室中进行。受试者坐在距离电脑显示器约100cm的舒适的扶手椅上。实验开始前让受试者的家属将影响脑电记录的物品带离实验室，并关闭实验室内其他电子设备。实验开始前向受试者介绍实验要求，阅读并解释指导语，进行练习部分。实验过程中要求尽量少眨眼，尽可能减少身体的晃动以减少对脑电数据的干扰。让受试者在自然放松的状态下进行脑电数据的采集。 （4）ERP记录：实验开始前要准备好实验过程中需要的物品，如针头注射器、磨砂膏、电极膏、医用胶带、纸巾、剪刀、毛巾、棉签等，将提前设计的实验记录表格准备好以记录实验过程中的数据。测量受试者的头围，62-68 cm范围内选择大号电极帽，54-62 cm选择中号电极帽，48-54 cm选择小号电极帽，佩戴40导电极帽。根据国际标准10/20系统安置电极，确定电极位置安置正确。采用双极记录双眼外眦外侧1 cm的水平眼电和左眼球上下的垂直眼电，以前额接地，鼻尖作参考电极。要用磨砂膏去除双侧乳突、鼻尖、左眼球上下、双眼外眦旁皮肤的角质层，用针头注射器向每个电极内注入电极膏，大约0.5 ml，注入电极膏的方法要熟练、轻柔，大约在10分钟内完成，避免受试者着急。应用NeuroScan NuAmps Amplifier仪器，查看电极和头皮接触电阻，要将电阻控制在5KΩ以下，带通滤波为0.01~200 赫兹，采样频率为1000 赫兹，实验开始前要记录3分钟的静息电位，然后连续记录事件相关电位，最后将数据存入光盘内，以备离线分析。 （5）数据分析：采用Scan 4.5软件进行离线分析，首先要合并眼电，将参考电极转换为双侧乳突，滤波带通为0.01~200 Hz，去除混有眼电伪迹的脑电数据，分析时程为新异刺激前200 ms 至刺激后1000 ms，取刺激前200 ms进行基线校正，超过±100 µV的伪迹要进行剔除。叠加60次靶刺激诱发的事件相关电位，获得视觉P300总平均波形图，选取FZ、CZ、PZ三个电极分别进行P300波幅和潜伏期的测量。 2.2.3 统计分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料用（均数±标准差）表示，采用独立样本均数t检验进行比较，视觉P300波幅及潜伏期分别进行两因素重复测量方差分析：（偏头痛组、正常对照组）×电极位置（FZ、CZ、PZ），P值采用Greenhouse-Geisser法矫正。相关性采用Pearson相关性分析。双侧检验，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。 第三章 结 果 3.1 无先兆偏头痛组与正常对照组一般资料结果 两组被试者的年龄、性别、教育程度无统计学意义（P＞0.05），偏头痛患者的MoCA评分较正常对照组显著降低（P＜0.05），详见表1。 3.2 无先兆偏头痛组与正常对照组间视觉靶刺激P300结果 根据无先兆偏头痛组和正常对照组的靶刺激的ERPs总平均波形（图1）可以看出，两组受试者均诱发出了明显的P300成分，时间窗为300 ~ 500毫秒。 （1）视觉P300波幅：P300平均波幅具有显著的电极位置间主效应（F=4.98，P＜0.05），PZ [(7.33±2.19) µV]波幅最大，且由后向前逐渐减小，顶区分布最显著。偏头痛组P300的平均波幅较正常对照组显著降低（F=13.18，P=0.00），偏头痛患者FZ、CZ、PZ位置的波幅较对照组明显下降，差异有统计学意义（均P＜0.05），PZ位置波幅较正常对照组下降更明显（F=19.54，P=0.00），详见表2。 （2）视觉P300潜伏期：无先兆偏头痛组平均潜伏期为（407.86±7.30）µV ，正常组的平均潜伏期为（3 99.50±8.00）µV ，无明显的电极位置间主效应（F=0.60，P=0.45）。无先兆偏头痛组的潜伏期与正常组的相比，差异无统计学意义（均P＞0.05）。组别与电极位置的交互作用无统计学差异（P>0.05），详见表2。 3.3视觉P300波幅及潜伏期与MoCA的相关性 无先兆偏头痛患者PZ位置P300波幅与MoCA评分呈正相关（r=0.47，P=0.03）。FZ、CZ位置P300波幅与MoCA评分无相关性（r=0.34，P=0.12；r=0.40，P=0.06）。FZ、CZ、PZ位置P300潜伏期与MoCA评分无明显相关性（r=-0.23，P=0.29；r=-0.28，P=0.21；r=-0.30，P=0.17）。 3.4视觉P300波幅及潜伏期与偏头痛一般资料的相关性 偏头痛发作频率、持续时间、病程、疼痛评分与P300波幅无相关性（r=0.21，P=0.51；r= 0.07，P=0.83；r= 0.23，P=0.48；r= -0.06，P=0.87），与P300潜伏期无相关性（r=0.31，P=0.33；r= -0.20，P=0.54；r= 0.01，P=0.98；r= 0.001，P=0.10） 第四章 讨 论 偏头痛的发病机制主要有皮质扩展性抑制学说和三叉神经-血管激活学说[33]。偏头痛可引起皮质扩展性抑制、炎性反应、血流动力学改变以及血管痉挛，损伤脑白质和神经纤维细胞，导致偏头痛患者的额叶皮质下、深部脑白质及灰质病变的风险增加，这些脑结构的改变与认知功能受损相关[4]。目前临床上常用简易精神状态（MMSE）量表和蒙特利尔认知评估（MoCA）量表，然而有研究显示，采用简单的MMSE量表评估偏头痛患者的认知功能，发现偏头痛组较对照组差异无统计学意义[34-35]。MMSE量表对于轻度认知功能障碍敏感性较低。MoCA量表是在MMSE量表的基础上制定的，使用较为简单，敏感性较MMSE高，可早期发现偏头痛患者轻度认知功能损害。本研究采用MoCA量表对26例无先兆、发作间歇期偏头痛患者和26例健康对照组进行评估，发现偏头痛患者评分较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明无先兆性发作间歇期偏头痛患者存在认知损害，与Huang L等研究结果一致[28]。本研究为了排除年龄和教育对认知的影响，选取的偏头痛患者和正常者在年龄和教育上相匹配。 ERP具有毫秒级的分辨率，是观察脑活动过程的窗口，能够反映一定的心理活动（即事件）引起的脑电位变化，与信号感知、注意、辨别分析、工作记忆等认知过程相关[3]。ERP潜伏期反映心理处理过程，潜伏期的增加代表处理时间的延长；波幅被认为与大脑信息加工时有效资源动员的程度相关。早有研究显示，P300在评估认知异常和病理变化方面提供了有价值的信息[36]，P300潜伏期和波幅被认为是认知功能的两个客观指标[13]。将P300与神经心理检查相结合，能够更加准确的检测偏头痛患者的认知功能。 无先兆、发作间歇期的偏头痛对视觉随意注意的影响，本研究采用视觉Oddball范式，发现靶刺激诱发的P300成分中，顶区（PZ位置）波幅最大，说明在随意注意加工过程中，顶区激活最显著。偏头痛组P300的平均波幅较正常对照组显著降低（P＜0.05），且在顶区下降更明显（P=0.00），表明偏头痛患者的认知内容发生改变，一些脑发生器激活失败，视觉随意注意能力下降，且在注意加工过程中顶区受影响最显著。偏头痛组视觉P300的平均潜伏期较对照组延长，但差异无统计学意义（F=0.60，P＞0.05），说明偏头痛患者的随意注意加工速度减慢，但无统计学意义。 Wang R等[29]采用传统的听觉oddball模型，发现偏头痛患者的P300波幅较对照组下降，潜伏期无明显差异。Chen W等[30]采用被动型单音Oddball范式，发现无先兆性偏头痛患者的P300波幅下降，潜伏期无明显差异。本研究采用视觉Oddball范式，进一步验证了以上结论。但Huang L等[28]采用视觉Oddball范式，发现偏头痛患者P300潜伏期较正常对照组延长，P300波幅无与对照组无明显差异，本研究无先兆偏头痛患者P300潜伏期虽延长，但差异无统计学意义，这可能与研究对象的选择不同有关，Huang L等选择的研究对象包括无先兆性和有先兆性的偏头痛患者，考虑到先兆性的偏头痛患者在临床上较少，且两者对认知功能的影响可能不同，因此本研究未纳入有先兆性偏头痛患者，只选择了无先兆性的偏头痛患者，在接下来的研究中，需要继续收集先兆性偏头痛患者的资料，进一步研究先兆性偏头痛患者与无先兆性偏头痛患者之间认知功能的差异。此外，本研究与Huang L等研究结果的不同还可能受ERPs任务不同的影响。偏头痛是一种常见的神经血管性疾病，患者存在认知异常可能是由于其病理生理学特征。神经血管性疾病直接影响神经活动，导致皮质和皮质下神经回路网络连接的中断，而ERPs恰恰来自皮质及皮质下神经回路之间的复杂相互作用，因此神经血管性疾病会影响神经活动传导速度减慢或传导阻滞，从而出现认知处理异常[37]。 本研究发现PZ位置P300波幅与MoCA评分呈正相关（r=0.47，P=0.03），说明P300波幅增高时，MoCA的评分也随着增高，提示P300波幅和MoCA评分在评估认知功能方面具有一致性，P300能早期发现无先兆偏头痛患者的认知损害，特别是随意注意功能。以PZ位置的P300波幅和潜伏期代表P300成分。本研究发现视觉P300与偏头痛发作频率、持续时间、病程、疼痛评分无明显相关性，提示随意注意功能损害可能是无先兆性偏头痛患者的普遍特征，与疾病的性质无关。 虽然大量研究证实偏头痛患者存在轻度的认知功能障碍，但由于缺乏较为敏感且客观的评价指标，在实际临床工作中很少受到关注。本研究采用视觉Oddball范式发现无先兆性偏头痛患者的视觉随意注意功能减退，视觉P300波幅与MoCA评分呈正相关，与偏头痛发作频率、持续时间、病程、疼痛评分无明显相关性，随意注意功能损害可能是无先兆性偏头痛患者的普遍特征，为临床更早发现偏头痛患者的随意注意功能损害提供了客观依据。既往有研究采用认知评估测试发现偏头痛患者的认知障碍和头痛持续时间和发作频率有关[28]，与本研究的结果不同，这除了与认知评估方式不同有关外，还与研究对象的选择有关。既往有学者已经证明，病程长的患者与疾病持续时间短的患者相比，白质和灰质密度明显下降，是偏头痛患者脑损伤的指标[38]。结合本研究的结果，病程和P300的波幅和潜伏期无明显相关性，可能是由于偏头痛患者的认知障碍轻微，病程对P300的影响较小。 本研究的样本量较小，可能限制了年龄和性别的影响。本研究未对偏头痛患者发病前的认知功能进行评估，不能确定两组发病前的认知功能是否匹配。另外，偏头痛患者使用不同的治疗药物可能对实验结果有影响，我们通过在记录P300之前至少24小时中断任何治疗来避免这种影响。在未来的研究中，将继续收集无视觉先兆的偏头痛患者，扩大样本量，同时纳入有先兆的偏头痛患者，进一步比较无/有视觉先兆的偏头痛患者的认知功能，并对受试者进行随访，观察认知功能的变化。 |
